Drake Parker (Drake Bell)
e Josh Nichols (Josh Peck)
são dois meio-irmãos adolescentes que vivem em San Diego, Califórnia quando a mãe de Drake, Audrey Parker (Nancy
Sullivan), e o pai de Josh, Walter Nichols (Jonathan
Goldstein), decidem se casar. Drake é um descontraído, com sorte, menino
preguiçoso, popular e atraente adolescente que toca guitarra e se
lida facilmente com as meninas. Enquanto Josh é diligente, adolescente, azarado,
sarcástico que constantemente é alimentado pelo comportamento malicioso de seu
irmão Drake. Ambos os irmãos são muitas vezes torturados por sua pequena irmã
má, Megan Parker (Miranda
Cosgrove), que muitas vezes é pega pelos seus pais abraçando ou beijando
Drake e Josh, fazendo com que eles achem que ela é um "anjinho", que ama seus
irmãos. Walter, o pai de Josh, é um homem do tempo desatualizado, que pode ser
descrito como azarado e desajeitado. Audrey, mãe de Drake e Megan, é mais
rigorosa que Walter, sempre dá conselhos para Josh no amor, e algumas broncas em
Drake, para ele estudar mais. Ao longo da série, Drake e Josh passam por muitos
conflitos, desventuras e infortúnios. Os conflitos são principalmente sociais,
muitas vezes, lidar com o relacionamento entre os dois irmãos, enquanto os
outros temas são escola, trabalho, namoro, e as coisas que sua irmã Megan faz.
Eles nunca se dão bem, sempre ficam de castigo enquanto a irmã deles sai na
melhor.